Pharmakotherapie der Epilepsien

Mechanismen der pharmakokinetischen Interaktionen (S. 173)

Folgende Mechanismen können bei den pharmakokinetischen Interaktionen eine Rolle spielen [549, 655, 1397, 1420, 1621]:— Resorption: Zum Beispiel beruht die Senkung des Primidon-Serumspiegels durch Acetazolamid wahrscheinlich auf einer Resorptionsstörung [2897].

Bei der Anwesenheit von Antacida wird die Resorption von schwachen Säuren, z. B. Barbituraten und Benzodiazepinen, im Magen verringert, die Resorption von schwachen Basen, z. B. Amitriptylin, wird dagegen erhöht [588, 2001].— Gewebeverteilung: Zum Beispiel kann Acetazolamid über eine Hemmung der Carboanhydrase die Konzentration schwacher Säuren im Gehirn anheben [3186].

Im Tierversuch tritt eine Erhöhung der Phenytoin-Konzentration im Gehirn durch Sultiam [2030] und durch Valproinsäure ohne signi.kante Erhö-hung des Serumspiegels ein.— Serum-Proteinbindung (s. Tab. 16)— Biotransformation in der Leber— renale EliminationTransportproteine, insbesondere das P-Glykoprotein, sind für die Resorption vieler Medikamente im Magen-Darm-Trakt von Bedeutung.

Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass das P-Glykoprotein bei einigen Antiepileptika für die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke von Bedeutung ist, so für Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Lamotrigin und Felbamat [2349, 2350, 2351, 2521]. Eine vermehrte Expression von P-Glykoprotein kann bei einigen Antiepileptika die Passage der Blut-Hirn-Schranke behindern und gilt als mögliche Ursache einer Pharmakoresistenz.

Außerdem kann die Expression von P-Glykoprotein durch verschiedene Pharmaka induziert oder inhibiert werden [3065].Der wichtigste Angriffspunkt für pharmakokinetische Interaktionen ist wahr-scheinlich die Metabolisierung in der Leber durch Stimulation mikrosomaler Enzyme mit beschleunigter Elimination oder Konkurrenz um die Bindungsstelle am Enzym mit verlangsamter Elimination [1420, 1621, 2460, 2499, 2755].

Eine Stimulation der mikrosomalen Enzyme in der Leber kann nicht nur bei der Verab-reichung zusätzlicher Medikamente eintreten, sondern kann auch durch manche Substanzen (z. B. Carbamazepin) selbst induziert werden (s. Tab. 17). Eine Störung der Exkretion wird als möglicher Mechanismus für den Anstieg der Phenobar-bital-Konzentration bei zusätzlicher Verabreichung von Phenytoin zu Primidon diskutiert [2670, 3162], nach anderen Autoren [470] liegt dieser Interaktion jedoch eher eine Stimulation der mikrosomalen Enzyme in der Leber mit beschleunigter Metabolisierung des Primidons zugrunde.

Durch alkalisierende Maßnahmen wird die renale Elimination für Barbitursäure gesteigert [588].Neben der Glucuronidierung (von Bedeutung für Lamotrigin, Lorazepam oder Valproinsäure), dem Abbau über die mikrosomale Epoxidhydroxylase (Carbama-zepinepoxid) und der £-Oxidation (Valproinsäure) ist das Cytochrom-P450-System der wichtigste Stoffwechselweg für die Metabolisierung von Antiepileptika.

Drei Enzymgruppen, nämlich CYP1, CYP2 und CYP3, sind dabei von besonderer Bedeutung. Innerhalb dieser drei Enzymgruppen sind vier Isoenzyme für den Meta-bolismus von 95 % aller Medikamente zuständig: CYP 3A4 50 %, CYP 2D6 25 %, CYP 2C9 15 %, CYP 1A2 5 %. Für den Abbau von Antiepileptika sind CYP 2C9 (Phenobarbital, Phenytoin, Valproinsäure), CYP 2C19 (Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Valproinsäure) und insbesondere CYP 3A4 (Carbamazepin, Etho-suximid, Tiagabin, Zonisamid) wesentlich.